蔡長春   李景蘇   侯艷寧 (中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥劑科 石家莊050082)
關鍵詞 骨與關節感染 抗菌藥物 選擇
中圖分類號:R978.1  文獻標識碼:A  文章編號:1008-2049X(2003)04-202362-03


    骨與關節感染性疾病主要包括急性骨髓炎、慢性化膿性骨髓炎、非典型慢性化膿性骨髓炎、化膿性關節炎。其類型可分為原發性感染、潛在性感染、醫源性感染。骨與關節感染目前仍是一種常見的對病人威脅較大的疾病,任何一種骨與關節感染性疾病的治療,都存在著抗菌藥物的選擇應用問題,當臨床診斷明確并具有使用抗菌藥物的適應癥時,其選擇可從以下幾個方面考慮。

1 選擇在骨和關節組織中可達到有效治療濃度的抗菌藥物
    由于骨本身構造的特殊性,給藥物的穿透帶來許多困難,使大多數抗菌藥物不易進入到骨組織中去,在骨組織中濃度很低,達不到治療目的,因此在治療骨感染疾病時,要特別注意抗菌藥在骨組織中的分布情況。

    目前有資料證實能在骨或關節組織中達到有效治療藥物濃度的抗菌藥物有林可霉素、克林霉素、磷霉素、褐霉素、氟喹諾酮類、萬古霉素,這些藥物在骨組織中可達到殺滅病原菌的有效藥物濃度,骨組織中藥物濃度可達血濃度的0.3~2倍[1]。青霉素類和頭孢菌素類采用大劑量時在骨中也可達到一定濃度。而氨基苷類、紅霉素等則滲入關節滑囊中的濃度較低[1]

    林可霉素與克林霉素在體內分布較廣,尤其在骨組織中的濃度高于其它抗菌藥物,林可霉素在骨組織濃度可達1.1~16.6mg?kg-1,克林霉素在骨組織中濃度可達1.3~11mg?kg-1,口服克林霉素在關節液中濃度可達2.0~2.8mg?L-1[2],抗菌作用克林霉素較林可霉素強4~6倍。有文獻將克林霉素列為治療金葡菌骨髓炎的首選藥[3]。林可霉素與克林霉素的抗菌譜相似,對G+球菌及厭氧菌

    有很強的抗菌活性。磷霉素與褐霉素兩藥物均可口服,在骨中均可達到有效治療濃度,磷霉素用于治療G+菌所致的骨髓炎,褐霉素用于治療葡萄菌屬所致的骨髓炎。大部分氟喹諾酮類藥物對骨組織和關節組織也有很好的滲透性,在一項兔體內的G-菌實驗性關節炎研究中[4],比較了環丙沙星和慶大霉素的療效,采用致病性耐血清大腸桿菌,結果顯示血清和關節中的環丙沙星的最高濃度一直高于對大腸桿菌的殺滅濃度,療效優于慶大霉素。Noreden和Shinners用環丙沙星和妥布霉素治療綠膿桿菌引起的骨髓炎,4周后環丙沙星的治愈率達95%,而妥布霉素的治愈率只有6%。氟喹諾酮類藥物對G-桿菌的體外抗菌活性,以環丙沙星最高,其次為左氧氟沙星、氧氟沙星、再次為洛美沙星、氟羅沙星、諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星。對G+球菌也有抗菌活性,但其活性明顯低于腸桿菌科細菌,以左旋氧氟沙星療效最高,其次為環丙沙星和氧氟沙星[1] 。

    青霉素類和頭孢菌素類在骨組織中也可達到有效的治療濃度,且有些藥物在骨組織中的維持時間較長,文獻報道[5]家兔分別經靜脈推注頭孢拉定慶大霉素、環丙沙星均相當于33mg?kg-1,不同時間處死動物取骨及關節標本測定組織中的濃度,結果表明3種抗菌藥中以頭孢拉定在骨組織中的滲透性最好,其濃度遠遠超過致病菌的MIC,維持時間長,3h測骨與關節組織濃度,分別為(15.14+8.33Lg?g-1和(34.56+16.89)Lg?g-1,而3h的血清濃度為(0.83+0.15)Lg?ml-1。另有實驗證實[6]采用雞急性血源性骨髓炎模型進行4周抗生素治療對照研究,結果發現青霉素+慶大霉素組治療由耐青霉素金葡菌引起的急性血源性骨髓炎效果并不理想而鄰氯青霉素組效果甚好。一組選擇10例人工股骨頭置換術的患者[7],在術前30min并于術后每12h勻速靜滴頭孢唑啉鈉2g,共6次,定時測定骨及骨髓腔組織的藥物濃度,結果證明上述組織中藥物濃度均超過MIC數倍至數十倍,給藥后40~5min取材的骨組織藥物濃度高,股骨髓腔組織藥物濃度高于股骨頭處。青霉素類和頭孢菌素類如甲氧西林、雙氯西林、頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定等均可在骨組織中達到有效治療濃度。去甲萬古霉素及萬古霉素給藥后可迅速分布到骨組織,因其耳毒性和腎毒性較大,一般不作為一線抗菌藥物使用,僅用于嚴重的G+細菌感染,特別是對其它抗菌藥物耐藥或療效差的耐甲氧西林金葡菌或表皮葡萄球菌、腸球菌所致的骨組織感染的治療。因此,在治療骨科感染性疾病時,應根據病源菌的敏感性選用上述骨組織濃度高的抗菌藥物。

2 選擇對致病菌敏感且不易產生耐藥的抗菌藥物
    以往認為骨科感染最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌,占76%~91%,其次是鏈球菌,約占4%~14%,表皮葡萄球菌約占10%左右[8]。近年來由于抗菌藥的廣泛應用,使得主要致病菌的種類發生了變化。對1055例骨科感染性疾病的細菌培養結果發現[9],G-細菌感染率急劇上升達78.02%,而G+細菌的感染率下降為20.84%;致病菌排位假單胞菌占主導地位達40.08%,大腸桿菌達14.12%,居第位,金黃色葡萄球菌為11.93%。另有文獻報道[10]骨科感染菌種由60年代70%~75%為G+細菌,發展至90年代51.7%~78%為G-菌。常見致病菌的改變相應導致了敏感抗菌藥的變化。

    李家泰[11]發表的臨床分離888株致病菌對種β2內酰胺類抗生素耐藥調查并進行了6種頭孢菌素與亞胺培南對9個城市(北京、天津、石家莊、太原、杭州、成都、重慶、廣州、南寧)醫院收集的上述致病菌的體外抗菌比較,結果表明21種細菌88株致病菌中只有沙雷菌屬、綠膿桿菌與大腸桿菌對亞胺培南產生少數耐藥菌株,耐藥率分別為5.9%，1.9%和0.5%;509株臨床分離的金黃色葡萄球菌中檢出耐甲氧西林菌105株,耐藥率為20.6%,金黃色葡萄球菌對苯唑西林、頭孢唑啉的耐藥率分別為21.6%和15.1%,對頭孢哌酮的耐藥率為11.4%,對慶大霉素和阿米卡星耐藥率分別為39.1%與24.4%,對紅霉素耐藥率為59.5%,對利福平、環丙沙星和去甲萬古霉素耐藥率分別為2.6%,3.5%,6.1%,在被測的12種抗菌藥物中金黃色葡萄球菌對亞胺培南的耐藥率最低為2%。

     李冬梅等[12]報告了1997~1999年醫院臨床分離的803株G-桿菌的耐藥性。耐藥率亞胺培南為10%、頭孢他啶27%、氨曲南30%、氨芐青霉素90%、四環素78%、頭孢唑啉73%。氟喹喏酮類對大腸桿菌的平均耐藥率為30%~50%,最高達80%。

    耐藥產生的一個重要原因,是抗菌藥物的大量使用及不合理應用。因此,在骨科抗感染治療中,針對敏感菌選擇抗菌藥是一個關健的環節,首先在致病菌明確時,要考慮致病菌的敏感性和藥物在骨組織中的濃度,再針對感染的部位進行選擇;當致病菌不明確時,要先做細菌學檢查和藥敏試驗,在結果未報告前可根據臨床經驗用藥,待細菌學檢查和藥敏報告出來后,則主要選擇骨組織濃度高,起效快的殺菌抗菌藥。其次要考慮給藥的劑量和方法。藥物的殺菌效力與濃度在一定范圍內呈正比關系,特別是對抗菌藥物難滲透進去的骨和關節組織,足夠的、有效的殺菌濃度尤為重要,選擇殺菌藥比選擇抑菌藥抗感染效果要好得多。一般來說,β2內酰胺類抗生素毒性小,可增加劑量使用,增加給藥次數,延長MIC以上時間(TimeaboveMIC)的給藥方法?？肆置顾仂o脈給藥:輕、中度感染600~1200mg?d-1;重度感染1200~2400mg?d-1。兒童每日20~40mg?kg-1,均分2~3次靜滴,用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋成<6mg?ml-1濃度的藥液,靜滴30分鐘。氟喹諾酮類藥物在高濃度范圍內呈現出濃度依賴性殺菌作用和較強的抗菌后效應,可采取一日1~2次給藥方案。青霉素、林可霉素、克林霉素、喹諾酮類、褐霉素易產生耐藥性,臨床使用時可與其他藥物聯合給藥。為了保證血液及骨組織中抗菌藥有足夠的殺菌濃度,在發病最初的1~2周內應采用靜滴給藥。

3 選擇不良反應小的抗菌藥物
    急性化膿性關節炎和急性血源性骨髓炎的抗菌藥治療一般為3~4周,而對于慢性骨與關節感染療程可延長至2~3個月不等,骨與關節結核抗癆治療最少要在6個月以上[8]。由于骨科感染應用抗菌藥時間較長,因此在用藥時要根據患者全身機能的狀態、年齡等選擇不良反應小,安全范圍大的抗菌藥物。β2內酰胺類林可霉素和磷霉素毒副作用相對較小,用藥較安全。喹喏酮類藥物除第一代產品萘啶酸外,不良反應均輕微,尤其是第三代氟喹喏酮類使用安全,不良反應發生率平均在5%,大多數患者可接受,值得注意的是喹喏酮類可出現骨與關節的損害。動物實驗發現[4]喹喏酮類使幼齡動物承受重力關節的軟骨腐蝕,抑制四肢增長發育,限制了兒童、妊娠期婦女、哺乳期婦女的使用。喹喏酮類偶可發生嚴重的多系統的損害,以溶血表現為主,伴有腎功能不全,凝血異?；蚋喂δ懿蝗?。當腎功能減退及高齡患者有生理性腎功能減退時,應用主要經腎排出的氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星、依諾沙星等藥物時,需根據腎功能減退程度減量?？肆置顾匾话悴涣挤磻^輕,但值得注意的是,注射給藥停藥后,藥物在糞便中的抗菌活性仍可保持5d以上,因此在停藥后結腸內敏感菌的生長仍受到的抑制,導致偽膜性結腸炎,其發生率各地報道不一,為0.01~10%?？诜鸬膫文ば越Y腸炎的發生率比注射給藥高3~4倍,而且在老年人及危重患者中更常見。一旦出現腹瀉或腸炎應立即停藥,病情嚴重者可口服萬古霉素0.125~0.5g,qd治療?？傊?骨與關節感染性疾病在選擇抗菌藥物時,主要應根據感染菌的種類、對藥物的敏感性、藥物對骨組織的穿透力,進入骨組織的濃度,維持時間和毒、副作用全面考慮,合理選用。

參 考 文 獻
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 (2002-05-27收稿)